第三节 三七的药理

一、对心血管系统的作用

(一)对血流动力学的影响

戊巴比妥钠麻醉犬，股动脉插管测定血压，左心室插管测定左心室压力、左心室压力变化最大速率(±LVdp/dt　max)。升主动脉放置电磁流量计探头测定主动脉血流量，以此代表心输出量。取冠状窦静脉血和股动脉血，测血氧含量。计算出全身血管阻力和心肌耗氧量。用电磁流量计测定冠状动脉左旋支的冠脉血流、颈内动脉和股动脉血流，并计算出相应血管的阻力。

所用各种制剂均由广州医药工业研究所提供。三七原料系采自云南文山。

1.不同制剂对血压、心率和器官血流量的影响　给麻醉犬静注三七总甙(n=5) 20mg/(kg·min)×5min，三七酒提取物10mg/(kg·min)×5min，三七水提取物20mg/(kg·min)×5min。给药后血压均有不同程度下降，心率减慢，在血压下降时，器官血流量降低(表42-3-1)。

表42-3-1　静注三七不同制剂对麻醉犬血压、心率和颈动脉血流的作用(n=5 ±s)

t 检验，给药前后比较 * P<0.05，** P<0.01

2.三醇甙对麻醉犬血流动力学的作用　给麻醉犬静注三醇甙10mg/kg和20mg/kg后，出现与剂量相关的血流动力学改变(表42-3-2)。平均动脉压分别下降22%和43%(P<0.05)，左心室内压下降23%和49%，总外周阻力下降16%(P<0.05)和40%(P<0.01)，心率分别减慢17%和15%(P<0.05)。左室压力变化最大速率(±LV dp/dt max)下降，心脏指数稍增加(但P均大于0.05)。故血压下降时心脏收缩功能和泵血功能无明显改变。但冠脉血流明显增加，分别增加69%和119%(P<0.05)，冠脉血管阻力降低55%(P<0.01)和60%(P<0.01)。心肌氧利用率也明显降低，但心肌耗氧量改变不明显。静注后作用很快出现，1～5分钟达峰效应，30分钟恢复到原水平。静注三醇甙对颈内动脉和股动脉血流量无明显影响，但动脉内注射1或2mg/kg，则血流量增加，颈内动脉血流量分别增加64%和113%，股动脉血流量分别增加15%和35%。

表42-3-2　静注三七三醇甙对麻醉犬血流动力学的作用(n=8 ±s)

注：dp/dt max=左心室压力上升(+)或下降(-)最大值，前=给药前，后=给药后峰值，与给药前比*P<0.05，** P<0.01

3.二醇甙对麻醉犬的血流动力学作用　静注二醇甙10mg/kg和20mg/kg后，血流动力学无明显改变，所有指标经统计处理，给药前后均无明显差异(表42-3-3)。二醇甙和三醇甙血流动力学作用的比较见图42-3-1。

表42-3-3　静注三七二醇甙对麻醉犬血流动力学的作用(n=7 ±s)

注：各指标的单位见表42-3-2。

图42-3-1　三七三醇甙(20mg/kg·——·)和二醇甙(20mg/kg 。-。)对麻醉犬血流动力作用的比较

4.三七成分Rg1(C1)，Rb1(E1)和D1对麻醉犬血流动力学的作用　给麻醉犬静注Rb1和D1 10mg/kg或20mg/kg对血压、心率、左室压、±LV dp/dt max、心输出量、冠状动脉和颈内动脉血流量、全身血管阻力和心肌氧耗量均无明显影响，即Rb1和D1对心脏收缩功能和泵血功能无作用。静注Rg1　10mg/kg或20mg/kg后，血压、左室压、LV dp/dt max和全身血管阻力轻度降低(P>0.05)，大剂量能增加冠脉血流(P<0.05)，颈内动脉血流轻度增加(表42-3-4)。

表42-3-4　Rg1对麻醉犬血流动力学的作用(n=5，±s)

心输出量单位为L/min，其它见表42-3-2。

其他作者也进行了三七酒提取物和总甙等制剂对血流动力学作用的研究。武汉医学院的研究表明，麻醉犬静注三七酒提取物后，冠脉血流增加43%，平均动脉压下降43%，中心静脉压下降7%。陈植和等的研究显示，三七总甙明显降低麻醉犬的血压和全身血管总外周阻力，增加心输出量和减慢心率。从根中提取的成分Rg1能短暂降低血压和LV dp/dt max，但心输出量增加，总外周阻力降低。地上部分的皂甙以二醇甙为主，对心血管系统无明显作用。含有多种皂甙和黄酮的“三七冠心宁”具有降低血压、减慢心率、扩张冠脉、降低心肌氧耗、减少心脏前后负荷和延长心脏射血时间等作用。

综上所述，三七对血流动力学作用的主要部分是三醇甙和黄酮。用作治疗冠心病，似以“三七冠心宁”为宜。已有临床报告，此制剂对解除冠心病患者的心绞痛有较好疗效。这进一步说明人参与三七在治疗心血管方面是有差异的。

(二)对心肌缺血的保护作用

戊巴比妥钠麻醉犬，在人工呼吸条件下左侧开胸，用电磁流量计测定冠状动脉左旋支血流，前降支第一分支下套一自制的冠状动脉压迫环和手术线，压迫环内有一充满水的小橡皮囊，根据充水量多少可以定量阻断冠脉血流，形成与人相似的心肌缺血。若将套在冠脉下的手术线结扎，则形成急性心肌梗死。在左心室前壁心外膜下插入直径为0.11mm的电极，(缺血区和非缺血区)，记录心外膜心电图，以ST段升高的总和(ΣST)和ST上升超过2mV的电极数(NST)来评价心肌缺血的程度。用两个TH-620 T型张力弓换能器分别插入冠脉左旋支和前降支供血区的心肌内，以描记正常区和缺血区的心肌节段性收缩曲线，计算心肌收缩幅度、最大收缩与舒张速度及射血时间。以上指标均记录于RM-86型多导生理记录仪上。实验过程中，用AB1-3型血气分析仪监测血液pH、动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。

手术后血气和血流动力学各项指标保持在稳定的正常值30分钟后，开始进行以下实验：通过IM-352型恒速泵将水注入冠脉压迫环的橡皮水囊内，使水囊逐渐充盈，压迫冠脉，冠脉血流量逐渐减少，心外膜电图ST上升，缺血区心肌收缩力逐渐减弱。待缺血区心肌收缩幅度降低到原水平的50%时，静注三七三醇甙20mg/kg或二醇甙20mg/kg，静注等容量生理盐水作为对照。观察药物对冠脉部分狭窄所致心肌缺血的影响。急性心肌梗死及缺血—再灌注实验，则将套在冠脉上的手术线将冠脉前降支结扎，以阻断冠脉循环，2～5分钟后，去除阻断，再灌注1小时后，血流动力学恢复正常，进行第2次冠脉完全阻断，阻断前2分钟开始静脉滴注生理盐水、二醇甙或三醇甙5mg/kg/min，共4分钟。记录给药前后心外膜心电图、冠脉血流和心肌节段性收缩。每组5只犬的结果如下：生理盐水对各缺血指标无明显影响;当冠脉部分狭窄时，静注三醇甙引起心率下降20%、平均动脉压降低37%、冠脉血流增加39%、冠脉阻力降低46%。这和正常麻醉犬的结果相似。正常区收缩幅度增加49%，缺血区收缩幅度减少23%，对心外膜心电图ST的变化无明显影响。当冠脉完全阻断形成急性心肌梗死时，三醇甙引起的心率、冠脉血流、正常区心肌收缩力等作用与心肌部分缺血的实验结果相似，但缺血区的心肌收缩力无改变，ST有降低倾向。

心肌部分缺血时，静注二醇甙引起血压暂时性升高，2分钟恢复。心率、冠脉血流量、心肌节段性收缩和心外膜心电图无明显改变。以上实验结果表明，三醇甙对缺血心脏有扩张冠脉、降低心脏后负荷，减轻缺血区心肌收缩力等作用，这对心肌缺血有一定保护作用。二醇甙则无此效力。

文献报告三七黄酮能对抗垂体后叶素诱发家兔急性心肌缺血心电图T波的改变，而三七皂甙则无此作用。给急性心肌梗死犬静脉滴注三七注射液，心外膜电图NST明显减少(为对照的1/3)，经冠脉造影发现三七能促进侧支循环和改善微循环，云南药物研究所的研究表明：三七黄酮和“三七冠心宁”能对抗垂体后叶素诱发的心肌缺血。北京医科大学对“三七冠心宁”进行了大量研究。他们发现结扎家兔冠状动脉前降支形成急性心肌梗死，慢性给予“三七冠心宁”后，心电图ST抬高和T波倒置等心肌缺血变化较快恢复到正常水平;对垂体后叶素引起的心肌缺血也有对抗作用;阻断麻醉犬的冠脉前降支，形成急性心肌缺血，静注“三七冠心宁”后，NST明显减少。上述工作进一步说明三七的黄酮对心血管系统的作用可能比皂甙更明显。饶曼人等报告，三七皂甙Rb能缩小家兔心肌梗死范围，且能对抗由异丙肾上腺素诱发的心肌损伤，而Rg则无此作用。

(三)对心律失常的影响

体重约450g的雄性大鼠，戊巴比妥钠麻醉，冠状动脉前降支高位结扎，形成心肌缺血性心律失常，计算心律失常动物数和各类心律失常严重程度。

对照组大鼠18只，冠脉结扎后13只出现室性心动过速(VT)，占72%，9只发生心室纤颤(VF)占50%，VT和VF的持续时间分别为44±17秒和52±37秒。静注二醇甙或三醇甙50mg/kg 3分钟后，结扎冠状动脉，心律失常严重程度与对照组相似。每日口服二醇甙或三醇甙500mg/kg，连服5天，末次给药1小时后结扎冠状动脉。结果显示：给药组发生室颤的持续时间较对照组短，即较快恢复窦性心律。对其他指标：如心肌缺血范围、心律失常发生率等均无效(表42-3-5)。这和高宝英等的报告不一致，他们发现给麻醉大鼠静注三醇甙(广州医药工业研究所供应)30和62.5mg/kg后，能明显对抗结扎冠状动脉诱发的缺血性心律失常和缺血—再灌注性心律失常，并可缩小心肌梗死范围(表42-3-6，表42-3-7)。

李学军和张宝恒的研究表明：三七三醇甙能明显对抗乌头碱、氯化钡和肾上腺素诱发的大鼠心律失常，减慢心率，延长P-R和Q-Tc间期。减慢离体豚鼠右房自发频率，使异丙肾上腺素加速右房自发频率的量—效曲线右移，并抑制最大反应。使离体豚鼠乳头肌细胞的动作电位时程和有效不应期显著延长，2相复极化斜率降低，其作用有剂量依赖性。它对心肌细胞电活动的作用与胺碘酮相似。

表42-3-5　三七二醇甙和三醇甙对大鼠缺血性心律失常的作用(±s)

表42-3-6　三七三醇甙对结扎大鼠冠状动脉诱发心律失常的拮抗作用(±s，n=6)

与对照组比，* P<0.05，** P<0.01，VF.室颤;VT.室速;VP.室性异位节律

表42-3-7　三醇甙对大鼠缺血再灌性心律失常的作用(n=7)

* P<0.05，** P<0.01

(四)对自发性高血压大鼠血压和心率的影响

自发性高血压大鼠(SHR)为阜外医院培育，体重219±8g(±s)，雌性。用KN-210型测压仪测定尾动脉的收缩压。测定3天对照血压后，每天灌服总皂甙(n=8)1g/kg或三醇甙1g/kg，连续5天，隔日测定当天给药前5分钟和给药后2小时的血压，结果表明，三七总甙和三醇甙对清醒高血压大鼠血压和心率均无明显影响(表42-3-8)。

此外文献报道三七皂甙对失血性休克和肠损伤所致缺血性休克有良好影响。在失血性休克情况下的左室压、LV dp/dt max和心输出量均高于对照组。由休克死亡的动物数减少，血压恢复到原水平的时间缩短

表42-3-8　三七总皂甙和三醇甙对SHR血压和心率的作用

注：B，灌药前;A，灌药2小时后。

三七皂甙对ADP诱导的血小板聚集有一定抑制作用。三醇甙能增加血小板的cAMP，二醇甙则无此作用。大鼠长期口服总甙，血小板的TXA2减少，血管内皮的PGI2增加。

二、止血活血作用

三七根温浸液能缩短兔血凝时间。麻醉犬口服三七粉后，自颈动脉放血，凝血时间缩短。如先结扎门静脉，则上述作用消失，故认为其凝血作用成分是在肝内代谢的产物。但经化学提取分析，证明其止血有效成分是一种氨基酸(deneiehine)，现已人工合成。给小鼠腹腔注射1mg后，切断尾静脉，出血时间比对照组短5分钟，注射0.25mg，出血时间缩短1.5分钟。10%三七注射液能使豚鼠的血小板发生伸展伪足、聚集、变形等变形运动;细胞膜破坏和部分溶解;血小板产生脱颗粒等反应，从而导致血小板释放止血和凝血活性物质，而达到止血的作用。有的作者提出二醇甙有止血作用，并能对抗其他皂甙或药物诱发的溶血作用。三醇甙则有溶血作用。这再次说明三七成分和药物作用的复杂性。临床上已长期应用含三七的制剂“云南白药”作为外伤止血，眼科医生也利用三七止血作用用于治疗眼前房和眼底出血，进一步研究，还可能扩大到其他出血性疾病。

三、对中枢神经系统的作用

三七和人参中都含有原人参二醇甙和三醇甙，只是比例不同。三醇甙中的Rg类对中枢神经系统有兴奋作用，能提高脑力和体力活动，表现出抗疲劳功能。二醇甙的Rb类对中枢神经系统则有抑制作用，表现出镇静、镇痛、安定与催眠作用。根据运动员口服三七粉1g，1天2次，连服2～4个月，运动员的体力和耐力均高于口服维生素C的对照组。

三七地上部分叶和花中含人参二醇甙较多，以中枢抑制为主，地下部分(根)含人参三醇甙较多，以中枢兴奋为主，给小鼠腹腔注射三七叶或花总甙50，100，200mg/kg都能降低小鼠自发性活动，并增强阈下剂量戊巴比妥钠或水合氯醛的催眠作用，也能加强氯丙嗪(1mg/kg)的安定作用，并能对抗中枢兴奋药的中枢兴奋作用。

我们研究了广州医药工业研究所提供的几种制剂和成分对小鼠学习和记忆功能的影响。

实验主要采用明暗法。实验装置为有一小孔相通的明暗二室，暗室底部有一可通电的铜栅，将小鼠放入明室，它将在5分钟内自动进入暗室(正确反应)，不进入者为错误反应，进入暗室1秒后，自动通电(40V)。仪器自动记录从明室进入暗室的潜伏期，作为学习获得的指标。动物进行训练前30分钟给药，观察学习功能。在上述训练实验后立即给药，观察24小时后的学习成绩，作为记忆功能的指标。除研究了不同制剂对正常小鼠的学习记忆功能外，还用腹腔注射樟柳碱引起小鼠学习记忆功能障碍，观察三七对它的作用。

(一)三七总甙对小鼠学习和记忆功能的影响

给正常动物和由樟柳碱引起学习记忆功能障碍的动物灌胃三七总甙1g/kg，1天1次，连续5天。最后1次给药30分钟后，进行训练实验，结果表明，小鼠进入暗室的潜伏期与对照组之间无差异，即对学习获得无影响。在训练后给药，也未观察到总甙对记忆巩固的影响(表42-3-9，表42-3-10)。

表42-3-9　三七不同制剂对正常小鼠学习和记忆的影响 (±sE)

与对照组比*P<0.05

(二)二醇甙及其成分E1(Rb1)对学习和记忆的影响

正常动物在每天口服二醇甙1g/kg，共5天或1次腹腔注射100mg/kg，学习实验的潜伏期延长，记忆实验的潜伏期缩短(P<0.05)。1次灌服二醇甙1g/kg的实验表明，学习潜伏期延长在给药2小时后才有统计差异，给药1小时后，记忆实验的潜伏期也延长，与多次给药的结果不一致(表42-3-10)。

表42-3-10　口服三七二醇甙1g/kg后不同时间学习成绩和记忆获得的变化

*P<0.05

由樟柳碱引起记忆障碍时，每天给小鼠灌服二醇甙1g/kg，共5天或腹腔注射50mg/kg，学习和记忆实验的潜伏期与对照组无差异(表42-3-11)，腹腔注射100mg/kg时，学习潜伏期则有所延长。

正常小鼠腹腔注射Rb1　100mg/kg，学习实验的潜伏期也延长，50mg/kg则无效。由樟柳碱引起学习记忆功能障碍后，Rb1(50，100mg/kg ip或sc)使学习和记忆实验潜伏期稍延长(P>0.05)(表42-3-11、表42-3-12)二醇甙及其成分E1(Rb1)有中枢抑制作用，学习记忆实验的潜伏期延长可能与中枢抑制有关，根据跳台法实验，观察到Rb1(100mg/kg ip)，能减少错误次数。

表42-3-11　三七不同制剂对由樟柳碱引起的记忆障碍的影响

*与樟柳碱对照组相比P<0.05

表42-3-12　皮下注射三七不同制剂对学习和记忆的影响

* 与樟柳碱组比较P<0.05，a，接近通过

(三)三醇甙及其成分C1(Rg1)和D1(Re1　Rd)对学习记忆的影响(表42-3-9，表42-3-11，表42-3-12)

正常小鼠每天灌服三醇甙1g/kg，共5天，或腹腔注射100mg/kg，对学习和记忆均无影响，对学习记忆障碍的小鼠也无改善学习记忆的功能。其所含成分C1和D1的作用与三醇甙相同，即对小鼠的学习记忆功能无有益或不良影响。

(四)其他作用

临床上观察到三七对脑缺血有效，我们研究了三七二醇甙和三醇甙对大鼠脑缺血后脑皮层的脂质过氧化物含量，结果表明，二醇甙不改变大鼠大脑皮层的丙二醛含量，三醇甙则使之减少，ED50为1.1mg/ml，对照品维生素E的ED50为0.8mg/ml，表明三醇甙有较强的抑制脂质过氧化作用。

脑缺血后，高能磷酸化物减少，乳酸含量增加，给小鼠静注E1(Rb1)100mg/kg后，对由脑缺血引起的能量代谢障碍无影响。

四、对物质代谢的作用

(一)对脂质代谢的影响

临床应用三七过程中，发现血清胆固醇含量降低。动物实验表明，三七粉能阻止家兔肠道吸收脂肪，使血清总胆固醇(TC)和三硝酸甘油酯(TG)含量明显降低。但石琳和范盘生进行的研究则未观察三七总皂甙有降低血清TC和TG作用(表42-3-13)。他们给老年大鼠每天口服三七总皂甙(广州医药工业研究所提供)50mg/kg，连服3个月，与人参果总甙进行比较，发现2者均能提高血清中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和升高HDL-C/TC比值，而TC和TG无改变(表42-3-13)。给药老鼠的心肌和脑组织脂褐质及血清过氧化脂质含量明显低于对照组(P<0.01)(表42-3-14)。石琳等还观察到三七总皂甙(100mg/kg·d×8周，ig)能显著抑制实验性动脉粥样化家兔主动脉内膜斑块形成。作者提出三七总皂甙的抗动脉粥样化作用可能与它升高血清HDL-C、抗氧化作用、升高动脉壁前列环素(PGI2)和降低血小板的血栓素(TXA2)有关。

表42-3-13　三七总甙和人参总甙(50mg/kg·d×3个月，po)对老年大鼠血清脂质的影响

±s　与对照组比　*P<0.05，**P<0.01

表42-3-14　三七总皂甙和人参总皂甙对心脏和脑组织脂褐质和血清过氧化脂质的影响

三七和人参总甙剂量均为每天口服50mg/kg，共3个月。

与老鼠对照组比较　*P<0.05，**P<0.01

(二)对糖代谢的影响

三七根总皂甙使小鼠空腹血糖轻度升高，但能增加小鼠的糖耐量，在服用本品后，由葡萄糖引起的血糖升高略有下降，对胰岛素的降血糖作用无影响，却有协同肾上腺素升高血糖的作用。三七皂甙Rg1使空腹血糖先升高后降低，降低葡萄糖引起的高血糖作用比总皂甙强，对肾上腺素升高的血糖无影响，说明升高血糖与肾上腺素无关，升高空腹血糖可能与促进外源性葡萄糖生成肝糖元有关。三七皂甙对四氧嘧啶诱发的高血糖有一定拮抗作用。

(三)对核酸和蛋白质代谢的影响

张宝恒等研究了三七根总皂甙和“三七冠心宁”对核酸和蛋白质合成的作用。结果显示：“三七冠心宁”对小鼠肝、肾和睾丸DNA的合成有明显促进作用，对心脏DNA的合成则无影响。三七根总皂甙能明显促进肝脏DNA的合成，对肾脏则无影响。“三七冠心宁”对小鼠肝、肾和睾丸的蛋白质合成也有促进作用，根总皂甙能促进血清的蛋白质合成。

文献报道，三七尚有抗炎和免疫调节作用。三七的毒性很低，药理作用多样性，以致临床应用相当广泛，但严格的科学评价疗效的文献不多。

五、三七皂甙的药代动力学

三七总皂甙的药代动力学尚未见文献报道。马郁琪等用氚标记的Rg1研究了大鼠口服及静注Rg1的体内过程。结果表明：给大鼠静注3H　Rg1后，分布半衰期为0.17小时，消除半衰期为4.4小时，分布容积为18.9ml/100g。静注2小时后血浆蛋白结合率为27.6%。3H　Rg1广泛分布于体内各组织，以肝肾中含量最高，能透过血脑屏障，进入脑组织。主要经肝汁从粪便中排出，粪与尿中排出量的比为4∶1。大鼠口服3H　Rg1后，吸收缓慢，12小时达血药峰浓度(4.2ng/ml)药物在血中残留时间超过48小时。